从古细菌到真核微生物，RNA比如说依然可以通气微生物体细胞亦会微生物科学社会活动的各个多方面。20世纪初，通过无机化时学歧化研究课题RNA的第三分成，断定了阴离子RNA比如说的可追溯证据。这些断定考验了经典作品的判别。20世纪后半叶，基于核磁共振的RNA第三组学的警惕到和急剧被转用，使得据信的RNA比如说的有数量警惕到了爆炸普遍性的放缓，迄今已据统计似值借助于500多个可定义比如说。从前，有数据现代科学、智能和智能可不用领域的最初据统计似值可不用软件有望让研究课题医务人员在断定一最初RNA比如说和未曾确定其功能普遍性多方面夺得重大重大突破。
译成后比如说(PTM)是RNA一级构件的阴离子无机化时学比如说。这些比如说最常时有发生在RNA的斜链或N下侧，从而忽略其基本上无机化时学第三分成。RNA比如说造成的无机化时学第三分成多样普遍性高水平差不多少于基本上用作准则所能达到的高水平（左图1）。PTMs也是一个系统的，这使RNA无机化时学和功能普遍性的室内空间和整整控制成有可能。
RNA比如说对RNA功能普遍性造成了为广泛且甚深的严重影响。一些比如说有着移动普遍性丰沛普遍性、移动普遍性特异普遍性或高效普遍性，而其他比如说的荷尔蒙严重后果尚不清楚或据统计期才被断定。事实上，随着一最初RNA比如说被断定，RNA比如说的有数量独自更高。愈发多的RNA比如说使这种通气该系统愈发十分复杂。在这篇综述之中，著者首先总结了关阴离子键PTM的历史历史记录断定；年中，著者用作有数据现代科学之中的可不用软件来该系统地取样时阴离子RNA比如说的前世今生；最后，著者展望未曾来并审计一最初有数据现代科学和智能(ML)可不用软件将在该可不用领域彰显的起到。
左图1 用作准则Corey-Pauling-Koltun着色备忘录刻划的20种RNA构件：黑色：氮；红色：氧；蓝色：氮；黄色：锂；菱形：单阴离子键；粗线或：双阴离子键；氢被省略。
RNA比如说的首次断定
在20世纪，现代医学界对比如说RNA的第三分成特别着迷。现**物学家们主要用作醇歧化等无机化时学作法，来未曾确定单个的无机化时学第三分成以及RNA之中的丰度。在预期的氮、氮和氧之中，一些RNA含异常多方面的磷。通过刻苦的比对无机化时学，Levene和Alsberg最终断定RNA卵黄蛋白质/卵黄醇之中的磷醇底物上依赖于底物（左图2）。
鉴于20种经典作品之中的一些尚未曾基本上上比如说，以前断定的底物尤其值得警惕。甲锂尿素醇和微生物多肽分别在1922年和1935年才被基本上上比如说。刚开始，底物磷醇底物被看作一种一最初，而不是一种比如说。因为此前的研究课题未未曾确定磷亚胺的前面，是依赖于于磷醇底物的斜链还是其他前面。1932年，赫伯特Levene研究室研究课题员弗内都茨·利普曼(Fritz Lipmann)的研究课题证明，磷醇自由基与磷醇底物连接起来。Lipmann首先证明了可定义比如说的特异普遍性，为未曾来扩展到据信PTMs范围内的研究课题铺平了沿路。
在随后的20年内都，最初PTMs的断定依然很难重大突破（左图2）：1951年未曾确定的羟天冬尿素醇的构件和第三分成，是30年前统计信息的一种制剂之中“无人知晓碱基”纤维素。最初型PTMs的断定和比如说重大突破缓慢且技术开发设计难度大。因为PTMs并不一定在无机化时学定量分析上仅仅却说，类型与RNA完全相同且不稳固，所以类型比对和核磁共振(NMR)红部份不适合比对大多有数PTMs。此前，一个系统PTM的本质还很难获得很好的停滞发展，所以之前依赖于一种看法，将磷醇磷醇底物当作一种独具的，而不是经典作品磷醇底物的一个系统比如说。
直到20世纪50上世纪之中期，RNAPTM才成现代科学古籍之中的一个独具本质。1956年警惕到一个重大突破：Dixon等人断定阴离子亚胺磷醇底物比如说是一个系统的。后来，研究课题医务人员注意到到磷醇底物底物也有着完全相同的一个系统普遍性。这些断定为“高能阴离子键”的设想缺少了拥护，即一种可以在分裂时释放能量的设想，著者从前知道这是一种根茎本质，可以推论细胞亦会最初陈细胞内的许多多方面，有着奠基意味。
1970上世纪警惕到了PTM断定的爆炸式放缓，到1980年，迄今据信的PTM之中约有40%已被断定（左图2）。此前，比如说被看作一种更高人类所须无机化时学多样普遍性的手段，而不是RNA通气的关阴离子键系统。尽管如此，在PTM断定的刚开始几十年之中，断定许多PTM后来被看来是RNA功能普遍性通气的毕竟第三分成大多。
左图2 RNA比如说的整整多肽断定每年据信的RNA比如说的累加有数量
有关据统计似值作法和字符串，特地参却说
比如说的提借助于、刻划借助于及停滞发展
现代医学界独自争论PTMs是对同样的比如说，还是构成一最初真自始的非必须。直到1977年，警惕到一篇关于RNAPTMs最初兴可不用领域批评家，该开创普遍性批评家用作“只有20种基因组编码，却被比对借助于140多种”的窄语。该篇对的无机化时学多样普遍性进行时总合整理的以前尝试，通过查询古籍、咨询同事以及涵义的计有数，据统计似值了140种各不相同的比如说第三组合成。天冬尿素醇有着总共的可定义比如说，而亮尿素醇、异亮尿素醇和色尿素醇均很难比如说。一些比如说被合理化时为有“较为相比之下较的推论”，最主要蛋白质激底物被阴离子比如说到同源底物活普遍性核苷酸的RNA衍微生物。其他例如N-α-烷基化时或许多核糖质和卤化时比如说，在此前并很难据信的功能普遍性。尽管该第一版最主要许多那时候不被看作PTMs的液体（例如tRNA），但它均是由了将PTMs精确判别为一个子类的首批尝试之一。
在1970上世纪后期，PTMs的本质涵盖了比那时候推论的范围内更加广的RNA比如说。例如，信号酪尿素醇的N端比如说被看来与RNA底物一样的PTM效可不。直到1981年，二锂阴离子键的演化时成才被看作一几完全相同PTM的催化反应时过程，有可能由细胞亦会之中的未曾知液体催化反应时。然而，被看来作准备RNA催化反应时系统的瞬时酪尿素醇比如说不被看来是PTMs。该可不用领域自始试图断定并界定以努力解决问题这些最初修自始的判别。
核磁共振RNA第三组学与比如说
尽管迄今据信的PTMs之中依然有一半在1980年前已被断定（左图2），但RNA核磁共振(MS)的警惕到后退了该可不用领域的较快重大突破。值得一提的是，MS主要用动手有机无机化时学，多肽比对和终产物检查，以及天然化时合物比对。但随着对RNA无机化时学推论的技术革最初，RNA的比对和比如说为MS的断定动手好了准备。电气喷雾电气离(ESI)的停滞发展大相径庭了MSRNA第三组学可不用领域。该技术开发设计由Malcom Dole于1968年首创，可“温和地”电气离大分子以供MS比对。2002年诺贝尔无机化时学奖获得者John Fenn和Koichi Tanaka对ESI-MS的必要性开发设计使PTM可以被能用检查，均是由了MS技术开发设计在RNA微生物科学之中的首次可不用之一。
然而，这种在PTM研究课题之中的急剧占领主导地位的最初技术开发设计刚开始却是能明显更高最初PTM的断定亲率。这是因为大多有数基于MS的PTM标识备忘录须要在精密比对之前对PTM进行时欣集，而这反过来又须要探究自始试图欣集的比如说。此部份，管控MS有数据须要自由选择与着迷的特定PTM比较可不的前提精确度。除此以部份技术开发设计要求，致使了对未曾比如说PTM的较快检查。无论如何，MS造成的大大多信号仍未曾算子到据信的酪尿素醇或酪尿素醇-PTM复合物，据统计年来已将其标上为“暗RNA第三组”。
但到1990上世纪，ESI-MS已比对借助于许多一最初PTM（左图2）。能用度多方面的技术开发设计技术革最初使基于MS的研究课题很难取样时比较PTM高水平和毕竟无机化时学定量分析。随着据信PTM的第一版停滞不前更高，这一最初断定的决议也阐明了许多PTM在通气RNA活普遍性之中的起到。
RNA比如说的功能普遍性研究课题重大突破
RNA比如说以各种可以也许的方法严重影响RNA：激活、可抑制、易位、降解等。因此，暗示PTM的微生物科学起到的过程比标识比对它们更加困难。对PTMs的以前研究课题只准许对所刻划借助于的比如说进行时有可能的微生物科学意味推测，并且在许多情况下根本很难尝试资源分配功能普遍性。到1970上世纪，仅仅有PTM有着任何指明历史记录的微生物科学起到。但RNA底物和烷基化时是明显的例部份，它们有着关键的功能普遍性，并为本能推论身心健康和营养不良缺少了关键线或索。
可追溯未曾确定底物和烷基化时细胞亦会功能普遍性的研究课题借助于版于20世纪之中叶的十年之内。这两种比如说的研究课题须要一个稳固简便的研究课题该系统、一种简便的PTM研究课题作法及可观测的结果。Sutherland、Fischer和Krebs刚开始断定了底物在磷醇底物a和b相互转化时之中的起到， Allfrey、Faulkner和Mirsky研究课题天冬尿素醇/精尿素醇烷基化时。Sutherland和Wosilait从肝脏第三组织起来样本之中欣集底物底物并观测放射普遍性磷醇长芦，得借助于论据看来底物底物可以“获得”放射普遍性磷醇长芦，从而诱因底物活普遍性，并且是一个系统的。他们注意到到底物备受到肾上腺素的诱因，并备受到来自肝脏脏的无人知晓“失活底物”的可抑制。为了研究课题以前第三核糖质比如说，Allfrey等人对小牛胸腺细胞亦会核进行时了比对，比对了总第三核糖质14C-乙醇长芦和14C-甲锂尿素醇的造就，也可以用作羧甲基细丝素小分子法从之中提炼借助于欣含天冬尿素醇/精尿素醇的第三核糖质。他们证明，这些欣含精尿素醇/天冬尿素醇的第三核糖质可以在不依赖RNA多肽的情况下急剧烷基化时，并且烷基化时第三核糖质以剂量依赖普遍性方法可抑制RNA多肽。此时，该可不用领域开始瞥却说PTM在底物促和非底物促蛋白质活普遍性、细胞内通气、丝氨酸物理现象以及它们如何整合荷尔蒙学之中必必少的上半身内分泌信号之中的十分复杂和关键起到。
随着MS成标识和定位RNA比如说的后援，RNA第三组范围内内底物和天冬尿素醇烷基化时的核苷酸仍然被表明。未曾确定这两个关键PTM的完整左图说是未曾确定RNA第三组之中RNA比如说的功能普遍性严重后果的关阴离子键先决条件。DNA施工的技术革最初、RNA比如说底物的断定和比如说以及十分复杂的据统计似值作法已成未曾确定PTM功能普遍性的主流可不用软件，并为更加好地探究PTM在本能身心健康和营养不良之中的起到铺平了沿路。
同类型PTM停滞发展急剧，迄今仍然断定本能RNA第三组构成总共119,000个底物核苷酸。对tau蛋白质的研究课题是关于底物如何忽略RNA功能普遍性和严重影响身心健康的一个众所周知举例。这些营养不良称作为tauopathies营养不良，其之中研究课题总共的是阿尔茨海默病，PTM集之中于这种与大脑元和大脑囊状细胞亦会骨架方面的内在紊乱的微管结合蛋白质。tau在细胞亦会内的造就，早在20世纪就仍然刻划借助于过，是一种协力的病理特点。这些聚集地体之中所含tau和其他RNA的以前标志普遍性特点之一是移动普遍性底物，这先于大脑原细丝比如说演化时成和认知并能回升。此部份，tau的比如说与26S蛋白质底物体亚基和大脑原细丝比如说之中的译成后比如说底物一起造就，因此证明细胞亦会未降解tau是某些大脑退行普遍性营养不良之中时有发生的大脑毒普遍性的关阴离子键。阿尔茨海默病活体静态是通过对淀粉样前体蛋白质进行时基因组比如说而开发设计的，已被用动手研究课题体内内源普遍性和营养不良方面的tau比如说，这种比如说可以造成致病普遍性淀粉样蛋白质Aβ1-42的造就。这造成据信的tau比如说扩展到了三分之一。标识这些比如说有利于该系统研究课题特定PTM如何严重影响tau功能普遍性、降解和聚集地，并为针对tau激底物可抑制的临床研究铺平了沿路。此部份，由于tau可以用无有数PTM比如说35%以上的核苷醇，这些比如说最主要小的无机化时学自由基（底物、烷基化时、核糖质）、RNA（泛素化时、SUMOylation）和果糖（O-GlcNAcylation、N -磷醇化时、磷醇化时），研究课题tau比如说的多样普遍性暗示了PTM对RNA严重影响的基本上十分复杂普遍性，例如多重比如说的协同和拮抗效可不。
第三核糖质是可比如说的，并且可以忽略丝氨酸物理现象，这一断定促进了帕金森氏症微生物科学可不用领域的技术革最初。为广泛的微小遗传比如说依然可以通气帕金森氏症的所有特点。美国食品和药剂管理局(FDA)仍然批文针对全由第三核糖质天冬尿素醇脱烷基化时的化时疗药剂。对第三核糖质比如说功能普遍性严重影响的研究课题，为洞察其细胞亦会起到系统缺少了根基。例如，细胞亦会周期可抑制底物p21的暗示须要第三核糖质H3和H4的过度烷基化时，并且这种RNA比如说在有着多方面HDAC暗示的肿瘤亦会之中被扭转。用HDAC可抑制剂辛二甲基异羟肟醇（SAHA；伏立诺他）治疗可扭转H3/4天冬尿素醇烷基化时的丧失，更高Myc原体占竞争者并更高p21暗示，从而更高肿瘤亦会增殖。自2006年以来，伏立诺他（以及其他HDAC可抑制剂）已被FDA批文为皮肤上T细胞亦会淋巴瘤的抗癌剂，更加多HDAC可抑制剂自始试图针对各种帕金森氏症类型的临床研究之中进行时审计。
除了HDAC活普遍性部份，乙甲基天冬尿素醇波形也备受天冬尿素醇乙甲基移转到底物(KAT)的通气，迄今自始试图不遗余力研究课题这些底物可抑制剂的抗癌起到。天冬尿素醇烷基化时和天冬尿素醇去烷基化时都可以作为帕金森氏症治疗的前提，这说明PTM在细胞亦会之中的功能普遍性是十分复杂的。事实上，基于RNA第三组MS研究课题证明，天冬尿素醇烷基化时与为广泛的细胞亦会过程有关，最主要DNA损伤修复、细胞亦会周而复始、核糖体功能普遍性和肌动蛋白质细胞亦会骨架便是等。
因为PTM对细胞亦会举动造成多种严重影响，因此RNA比如说可以促进本能营养不良的停滞发展和重大突破也就不足为奇了。营养不良方面PTM或RNA比如说底物的研究课题为最初疗法动手借助于了贡献，并缺少了对PTM的基本上微生物科学却说解；然而，著者对PTM在本能营养不良之中的起到的推论是不完整的。
PTM研究课题左图景
自1977年尝试绘制PTM蓝左图以来的40多年整整内都，RNA比如说真自始爆炸式研究课题更高了著者对PTM的丰沛普遍性和十分复杂普遍性的认识（左图2）。因此，著者着手更加最初著者的推论，并该系统地取样时可定义RNA比如说的有数量和普遍特殊性。著者用作有数据现代科学的最初可不用软件查询了UniProt戈，该有数据戈构成总共6000万个RNA多肽和方面正文，其之中最主要译成后RNA比如说的“备受控名称表”。通过取样时所有RNA比如说，著者从前据统计似值了500多个可定义比如说（左图3A）。尽管此比对之中均是由了所有20种，但磷醇底物、酪尿素醇和天冬尿素醇在正文比如说之中构成的多样普遍性最小。值得警惕的是，这个不断放缓的RNA比如说表列借助于的范围内从精确度的大幅转变时（据统计900Da）到精确度的负转变时，与无机化时学损失惨重相吻合（左图3B）。上面，著者重点介绍一些最常却说和最不常却说的比如说。
左图3 RNA比如说的现阶段
A，在所有20种RNA之中仍然刻划借助于了大约500种RNA比如说；颜色均是由最频繁比如说的“关阴离子键”；比对之中不构成RNA小分子。有数据来源于有数据戈。据统计似值作法和字符串却说 。B，比如说到RNA上的大量比如说的特有种。线或均是由精确度的频亲率，胀放于1；rug-plot哈希均是由性状精确度。比对之中不构成RNA小分子。据统计似值作法和字符串同上。
磷醇底物
尽管最常研究课题磷醇底物底物比如说，但磷醇底物也依赖于大量其他比如说。著者比对并统计了70个可定义比如说（左图3A），其之中断定了13个磷醇底物比如说含磷醇长芦：1个是基本上的磷醇长芦，12个是同时含氮和磷醇长芦的比如说。此部份，在磷醇底物上依赖于一系列十分复杂的果糖比如说。例如，磷醇底物含Ｂ-连结的、过氧化时物、尿素基和其他十分复杂的不相关的果糖。事实上，鉴于这些无机化时学大多的无机化时学多样普遍性和衍生它们的为广泛化时学液体范围内，并不一定不必统计信息这些无机化时学大多的精确度。因此，该比对有可能显然了基于磷醇底物的RNA比如说的确实有数量。鉴于无机化时学普遍特殊性完全相同，微生物多肽和酪尿素醇与磷醇底物相差不远，分别占竞争者据信比如说总有数的排名表列借助于之中的第4位和第6位，在已标识的比如说之；还有较为大的对应（左图3A）。
酪尿素醇
酪尿素醇的欣电气子烯丙基长芦是在之中断定的最强大的内亲和自由基，使其很难进行时多种无机化时学比如说。研究课题总共的酪尿素醇比如说最主要S-亚硝基化时、S-谷胱甘酪尿素醇化时、S-椰子甲基化时和S-法尼基化时。著者据统计似值借助于酪尿素醇有57种各不相同的比如说（左图3A），范围内从氧化时催化反应反应损失惨重和更高到长的疏水普遍性细胞内比如说。700多种反可不亦会普遍性酪尿素醇已被用作无机化时学微生物科学思路和内亲电气子探针定位到有着据信药剂途径的RNA上，以及“必香烟”的RNA上，最主要激活变异、接头/支架蛋白质和未曾比如说的RNA。这些断定拥护酪尿素醇可以很容易地成针对内源普遍性微生物比如说靶标，最主要该核苷酸及邻据统计核苷酸的比如说。
天冬尿素醇
三个最比较严重比如说的之中的最后一个是天冬尿素醇：历史记录了47个独具的无机化时学大多（左图3A）。天冬尿素醇烷基化时是研究课题总共的PTM之一，第三核糖质天冬尿素醇的烷基化时是RNA比如说的众所周知举例，有着未曾确定的功能普遍性严重影响。第三核糖质天冬尿素醇的烷基化时被为广泛看来是控制丝氨酸进入以通气基因组暗示的主要系统。在MS的拥护下，有着内都程碑意味的研究课题证明为广泛的RNA天冬尿素醇烷基化时，最主要线或粒体RNA。在这些断定最后，基于MS的研究课题独自暗示有数百种RNA被烷基化时。作为天冬尿素醇比如说的另一个举例，第三核糖质核糖质可追溯在1960上世纪以前被注意到到。随后的兼职证明，天冬尿素醇（最主要单、二和三甲基天冬尿素醇）上的第三核糖质和RNA核糖质是本能身心健康和营养不良之中的动态第三核糖质标上。
其他
著者迄今对RNA比如说的比对与更早概要的一个明显歧异是无机化时学大多的内涵和高度。所有20种RNA都用正文比如说坚称。一些比如说非常罕却说。在比对之中比如说多达的苯丙尿素醇历史记录的五种比如说之中，只有一种被被称作3-尿素基苯丙尿素醇的比如说与N端所谓。这种奇异的比如说在已借助于版的有数据戈之中仅仅却说，并且很难据信的微生物科学功能普遍性。这彰显了在推论RNA比如说与功能普遍性两者之间关系多方面的停滞考验。尽管MS在观测RNA第三组之中的RNA比如说多方面趋于更加为十分复杂和极端，但著者对这些比如说的功能普遍性严重后果的推论并不一定须要一次一个的质问作法。
PTM最最初重大突破
大多有数一最初PTM研究课题始于得借助于：断定斜链的完全相同无机化时学特点拥护了一最初RNA比如说的设想；其他人刻划借助于了有着PTM移转到底物活普遍性的最初底物；一些研究课题刻划借助于了化时学液体的无机化时学反可不亦会普遍性，这亦会造成RNA的虚实为比如说。例如，据统计15年前断定的一类一最初酪尿素醇比如说，刚开始被称作S-(2-翡翠甲基)酪尿素醇(2SC)，但从前更加常被称作RNA翡翠化时。这种比如说通过酪尿素醇烯丙基自由基和三衍微生物周而复始化时学液体欣马醇长芦两者之间的安德鲁加成反可不亦会时有发生。酪尿素醇和免疫通气化时学液体衣康醇长芦两者之间亦会时有发生完全相同的反可不亦会，衣康醇长芦与欣马醇长芦一样，是一种有着α,β-不饱和双阴离子键的衍微生物。
另一个举例是与直链亚胺蛋白质激底物A相比之下，特定的羧基亚胺蛋白质激底物A空集有着更加高的反可不亦会普遍性。有着四个或五个饱和氮主链的背著负电气荷的二衍微生物亚胺蛋白质激底物A漫长分子内催化反应时（即自歧化），演化时成醇酐和游离蛋白质激底物A。这类化时学液体最主要翡翠甲基-CoA、戊二甲基-CoA和有着完全相同构件的CoA，例如HMG-CoA驱动蛋白质HMG甲基化时。
除了反可不亦会普遍性亚胺蛋白质激底物A几类之部份，反可不亦会普遍性亚胺磷醇也比如说RNA。1,3-双磷醇醇(1,3-BPG)是一种在糖酵解除此以部份之中造成的反可不亦会普遍性亚胺磷醇化时学液体，可与该除此以部份之中的几种RNA时有发生非底物促反可不亦会并造成3-磷醇基-天冬尿素醇(pgK)比如说（Moellering和克拉瓦特，2013年）。据统计期的另一项研究课题将尿素甲基tRNA多肽底物上的活化时刻划借助于为可以诱导RNA比如说的反可不亦会普遍性尿素甲基腺苷醇（He等，2017）。值得警惕的是，这项研究课题断定所有20种蛋白质尿素甲基tRNA都依赖于为广泛的天冬尿素醇比如说。著者得借助于论据，活化时的亚胺醇类阴离子键有可能准许实为RNA尿素甲基化时。
这种得借助于作法引导了几个最初PTM的断定和的测试。具体而言，审计无机化时学完全相同普遍性有着停滞断定的相当大前瞻性。据统计期的研究课题证明，亚胺移转到底物的杂乱普遍性可以催化反应时将几个亚胺自由基比如说到RNA上。因此，著者用作亚胺蛋白质激底物A在无机化时学上与据信的底物促和/或非底物促衍生的RNA比如说完全相同的根基理论，从本能细胞内第三组有数据戈之中取样时了据信的亚胺蛋白质激底物A化时学液体。著者的比对据统计似值了361种亚胺蛋白质激底物A，涵盖了234个独具的分子量（左图4），歧异是由于立体异构体有着相同的无机化时学构件但其粒子的室内空间排列各不相同。这些亚胺蛋白质激底物A几类有着各不相同的无机化时学特普遍性，并不一定根据这些特普遍性分为各不相同的子类（左图4）。通过将本能细胞内第三组有数据戈之中断定的所有亚胺蛋白质激底物A几类的精确度与据信天冬尿素醇比如说的精确度进行时比较，著者断定足足10%的对应（361个之中的27个；左图5A），证明来自亚胺-CoA几类可以在RNA上找到。
左图4 据信的亚胺蛋白质激底物A几类
本能所有据信亚胺蛋白质激底物A化时学液体的链长和无机化时学普遍特殊性。有数据来源于。据统计似值作法和字符串却说。
左图5 得借助于的RNA比如说
A，将来自本能细胞内第三组有数据戈的亚胺蛋白质激底物A与据信精确度最简便的天冬尿素醇比如说进行时比较。B，查询本能细胞内第三组有数据戈之中据信的活普遍性亚胺醇类、锂酯或醛，并绘制比如说到RNA的有可能氮有数。有数据来源于。据统计似值作法和字符串却说。
将这些比对扩展到到亚胺蛋白质激底物A几类之部份，上述本能细胞内第三组有数据戈的调查暗示了600多种有着高反可不亦会普遍性的化时学液体，在此被称作活普遍性氮几类（RACS；左图5B）。尽管并非所有这些都与RNA比如说有关，但针对这些RACS的研究课题有可能亦会断定它们附着在RNA上。事实上，这种得借助于思路基本上上曾用动手将天冬尿素醇戊二甲基化时比对为真自始的RNA比如说。
尽管须要一次一次修自始的作法来的测试PTM得借助于，但据统计期的一项研究课题断定这种普遍普遍性的一个例部份，其目的是用作多尺度兼职流程来比如说遗传物质微生物之中的RNA比如说，该比对首先未曾确定了细菌细胞内网络之中的通气结点，然后却是了可以通过RNA比如说进行时通气的候选物。为了比如说比如说核苷酸对细胞亦会的严重影响，他们用作多重电气子化时DNA施工(MAGE)来凋亡可定义的，以各几类型第三分成普遍性比如说或未曾比如说的。这种作法须要警惕的是各几类型比如说的凋亡没法死忠地深褐色现确实的比如说。然而，他们在简介筛选之中成功审计了细胞亦会适可不普遍性的整体转变时，并对三种原则上考虑的候选细菌RNA进行时了不足之处研究课题。本研究课题之中的技术开发设计停滞发展有可能有利于解决问题研究课题20种的500种可定义比如说所固有的十分复杂普遍性。
PTM的未曾来
尽管它们很十分复杂，但RNAPTM在细胞亦会举动和本能营养不良之中彰显的关键起到，使他们自始试图进行时的研究课题成微生物医学现代科学的原则上应。从1980上世纪开始，MS-RNA第三组学研究课题的为广泛可不用引起了PTM可不用领域的极大兴趣和探究。尽管MS对PTM研究课题的贡献很难被夸大，但PTM的动态和不稳固普遍特殊性独自给现**物学家背著给独具的考验。酪尿素醇左图解法的最初重大突破自始试图解决问题进行时PTM可不用领域的艰巨执行。这些努力为著者对PTM微生物科学的推论随即一触即发奠下了根基。
基于MS的RNA第三组学研究课题的修改，最主要PTM的断定，与据统计似值可不用软件的用作密切方面。在基于MS的RNA第三组学开始足足十年后，Sequest被开发设计用动手根据概述RNA有数据戈自动标识RNA。Sequest和后来的Mascot之中的自动配对酪尿素醇资源分配解法，实现了基于MS的RNA第三组学的较快扩展到，并为PTM的比对缺少了一个有吸引力的除此以部份。通过将（注意到到的-预期的）精确度移转到合并到修自始后的概述RNA第三组之中，可以修自始这些解法以检查简便的据信PTM。尽管如此，很大一大多酪尿素醇段核磁共振仍然可疑地未曾资源分配。为了研究课题RNA第三组的这种“暗液体”，匹配解法被设置为准许前体原子有更加为广泛的耐备受普遍性，被看来构成比如说的酪尿素醇，同时仍然保持移动普遍性特异普遍性的碎片原子精确度设置。这种作法在2015年实现了断定PTM左图说的前瞻性，此前Sequest匹配室内空间被扩展到以质问±500Da的“开放日”前体原子谱，这准许匹配精确度比如说对可不于90%以上的据信酪尿素醇段PTM（左图3B）。在RNA第三组的这个未曾探寻四区域内，断定了与先前未曾断定的比如说酪尿素醇比较可不的额部份184,000个峰。这些比如说最主要无机化时学（分离后）和微生物转变时，最主要罕却说但关键的微生物比如说，例如磷醇可抑制(GPE)比如说的延伸变异1a2。无论如何，原有据统计似值可不用软件在暗RNA第三组之中的最初可不用忽略了PTM算子的基本上作法。
虽然开放日匹配大相径庭了PTM的断定和串联MS有数据的算子，但仍有一些精神上致使了该可不用领域真自始译码PTM的现阶段。最值得警惕的是“匹配室内空间”难题，这是将据信PTM算子到十分复杂RNA溶剂之中的酪尿素醇的最小精神上。虽然基本上上比较简便的比如说，例如磷醇底物核苷醇的底物，可以通过比如说或不比如说磷亚胺的含磷醇底物的进行时研究课题，但同时算子多个PTM亦会造成匹配所有精确度移转到第三组合成的比如说酪尿素醇室内空间深褐色指有数放缓。这是一个主要精神上，因为它降低了匹配能用度，更高了标识比如说酪尿素醇的误判断定亲率(FDR)，并大大延长了比对可定义有数据集所须的整整。
第二个主要精神上是断定基本上上未曾正文的修自始。PTM算子解法根据概述有数据戈（并不一定是UniMod）资源分配比如说，该有数据戈用作上述“备受控词汇表”对要针对每个已标识酪尿素醇查询的可定义比如说精确度进行时编辑。因此，大多有数解法不必自动检查基本上上未曾正文的比如说，例如一些据统计期断定的亚胺比如说。相反，这些须要用精确精确度手动正文和匹配。此部份，对单个酪尿素醇的两种或多种各不相同类型的比如说有可能未标识有用的未曾比如说酪尿素醇或误判地最简便大得多的单个比如说。
迄今自始试图开发设计的据统计似值可不用软件很难解决问题上述限制，同时仍然最小化时开放日匹配室内空间。例如据统计期借助于版的被称作TagGraph的作法。为了弥补上述当代解法的精神上，开发设计了有着许多独具特点的TagGraph，将据信的PTM左图说扩展到到本能RNA第三组之中据统计40,000种RNA比如说。首先，它用作de novo开始和基于字符串的酪尿素醇最简便相结合的作法，de novo匹配与未曾比如说RNA多肽基本上上最简便的窄酪尿素醇多肽（“子串”），然后匹配全数的酪尿素醇以检查索引上或附据统计的潜在比如说空集。这种作法更高了解法刚开始考虑的“酪尿素醇借助于水口”，从而使TagGraph很难在人类期上对30个消化时该系统第三组织起来之中的2500万个RNA核磁共振进行时高度质问，这比当代匹配解法的并能要快得多。它在本能RNA第三组之中刻划借助于的40,000个PTM比如说了总共100万个唯一标识的酪尿素醇，酪尿素醇总有数更高了3倍，而从同一本能RNA第三组有数据集之中标识的比如说酪尿素醇更高了10倍。
为了减轻de novo匹配的平台之中众所周知的能用度损失惨重，TagGraph放弃了统计比对的前提引诱FDR静态，而是可不用一种被称作贝叶斯分层期望最小比对的经过的测试的ML作法，该作法用作方面酪尿素醇的14个特点来未曾确定。自始因为如此，TagGraph的de novo作法很难管控更加为广泛的匹配室内空间，这样动手很难断定基本上上未曾标识的酪尿素醇比如说，并大大扩展到资源分配给移动普遍性比如说RNA的比如说有数量。例如，与之前的比对相比之下，五种主要第三核糖质的酪尿素醇比如说更高了2倍，脯尿素甲基尿素基化时更高了10倍。通过独自弥补比对大量酪尿素醇核磁共振所面临的据统计似值精神上，TagGraph和其他完全相同可不用软件为著者对PTM可不用领域的探究向前迈进了一大步。
PTM研究课题的未曾来将不仅考虑TagGraph等这些程序拥护RNA第三组学，而且还考虑MS精密的哪些多方面有利于实现这种成功。例如，在匹配低对比度核磁共振时，TagGraph的统计比对普遍性能急剧回升。这种限制更加为关键了精密的补充修改对于必要性的技术革最初也是必要的。事实上，小分子分离的修改和高普遍性能核磁共振仪的开发设计缺少了TagGraph准确普遍性所必须的高精确度红部份，暗示技术开发设计与断定两者之间的关阴离子键联系。
PTM弊端
在过去的50年之中，PTMRNA第三组学可不用领域以难以也许的速度停滞发展。串联、高精确度MS从前很常却说，可缺少多维小分子分离后未曾消化时的RNA溶剂的红部份。TagGraph和其他酪尿素醇标识解法从前可以简便地正文背著有多个PTM的酪尿素醇而无须精密欣集，并且很难从十分复杂的RNA溶剂之中取样时PTM无机化时学定量分析。因此，PTM可不用领域仍然作准备迎接下一次飞跃，它主轴着两个主要难题：PTM左图说否已被基本上上编曲？此部份也许更加关键的是如何在如此广阔的环境之中未曾确定单个PTM的功能普遍性？
PTM左图说刻划借助于到什么程度？著者指借助于当在HEK293细胞亦会之中用作开放日式Sequest匹配断定185,000种比如说酪尿素醇时，事后对比如说谱之中特定PTM的封闭匹配前往了依然两倍的命之中有数。这证明对暗RNA第三组的移动普遍性极端匹配有可能亦会造成有数两倍多的比如说酪尿素醇，同时用作TagGraph重最初比对该红部份和其他红部份可以缺少最初文档。然而，即使现代解法很难在整个红部份之中标识依然所有的比如说酪尿素醇，著者仍远未曾未曾确定每个比如说的身份或微生物科学意味。例如，在本能RNA第三组之中，TagGraph未曾确定了1700多个基本上的精确度移转到（命之中判别为有着≥20个红部份计有数），大小范围内从-148到+999.4Da，这些都不是据信的修自始造成的。尽管这仅占已比对的总修自始谱的一小大多（5.5%），但它暗示基本上上探究修自始后的本能RNA第三组的无机化时学成分有可能有多么困难。
在如此广阔的左图说之中，现**物学家将如何未曾确定单个PTM的关键功能普遍性？尽管PTM可不用领域有可能永远不必指明完整，但该可不用领域已作准备在著者对PTM功能普遍性的推论多方面迈借助于关键的一步。自始如前面大多所探讨的，PTM依然严重影响细胞亦会功能普遍性的各个多方面，从底物活普遍性的窄期修自始到微小DNA的可遗传转变时。尽管可以在兼职示意以多种方法仔细观察研究课题着迷的PTM，但有数据现代科学作法对于尝试奥斯卡金像奖着迷的PTM或开始探究最初刻划借助于的PTM的特定微生物科学功能普遍性趋于愈发关键。在对本能RNA第三组的比对之中，未曾确定了第三组织起来特异普遍性比如说，最主要子宫第三组织起来之中的第三核糖质H4 R56二核糖质。这一断定证明H4 R56在开发设计之；还有着独具的功能普遍性。在另一个举例之中，同一研究课题基于GO子类之中构成的RNA的比如说，将PTM丰度与基因组本体论(GO)微生物过程和细胞亦会四区簇方面联。这种作法属实了译成后精尿素醇核糖质在涉及RNA剪接的RNA上欣集，并且天冬尿素醇比如说在染色体第三组织起来的GO子类之中构成的RNA上很丰沛。
有数据现代科学和智能在PTM比对之中的可不用愈发为广泛，最主要从初级RNA多肽和更加十分复杂的RNA特点得借助于功能普遍性普遍性PTM。例如，初级多肽PTM有数据与被称作SAPH-ireNN的ML大脑网络之中的三维(3D)RNA构件文档相结合，以得借助于功能普遍性普遍性RNAPTM的聚类和相互起到。由于PTM彰显了如此为广泛的严重影响，ML解法也可用动手断定RNA第三组学、细胞内第三组学、微小DNA学和激活第三组学有数据集之中的方法在，这些有数据集是在操纵候选PTM后生成的。这种作法已被用动手用作多第三组学有数据译码某些小分子可抑制剂的起到方法在。基于ML的有数据构建作法可以缺少有关自始试图研究课题的PTM的功能普遍性严重影响的有价值的文档，并可以值得警惕特定修自始下游的模块。例如，将化时学液体有数据作为ML锻炼集有可能可以必要性断定化时学液体衍生的PTM，例如亚胺蛋白质激底物A群落，这是一种愈发被认可的PTM来源，可通气为广泛的细胞内和激活过程。
上面探讨的因素都集之中在修改著者对单个整整点的PTM左图说的研究课题，并在许多单元之中高达。最终，须要对RNAPTM进行时动态的时空研究课题，基本上上提探究它们在荷尔蒙学和营养不良多方面的十分复杂起到。在细胞亦会两者之间或细胞亦会内解析可以决定人类期上细胞亦会举动的PTM却是是必也许的未曾来。然而，据统计期的研究课题通过利用每个子学科专业背著给的互补竞争者夺得了令人振奋的技术革最初。具体而言，当前的MS成像方法在很难解构第三组织起来内的室内空间化时学液体特有种，单细胞亦会RNA第三组学据统计期已成现实，并且随着整整的推移，酪尿素醇氧化时的整整对比度仍然在排泄和体内实现。或许这个未曾来却是遥远。
论据
刚开始磷醇磷醇底物是在对RNA卵黄蛋白质无机化时学成分的探寻之中断定的，同时警惕到了未曾实现的RNA比如说世界。著者对初级比如说的左图说推论仍然停滞发展到那时候据信的500多种比如说（左图2）。尽管在一最初RNA比如说左图说多方面夺得了重大突破，但PTMs的内涵和高度还须要很长整整才能完备。著者对每种比如说的功能普遍性严重后果的推论较为依赖于，对修自始否有利于荷尔蒙除此以部份对系统、否为病理荷尔蒙或两者辅以的推论也较为依赖于。MS的技术开发设计技术革最初造成最初PTM的较快断定。有数据现代科学和智能的最最初重大突破显然著者自始试图为PTM断定的第二个拐点铺平沿路（左图2）。从前，对RNA比如说的匹配仍然从无机化时学转回据统计似值，从蛋黄RNA的第三分成转回据统计似值机室内空间之中酪尿素醇精确度的第三分成。对这一最初兴微生物科学可不用领域的停滞研究课题或许亦会回答这个古老的难题：“它是PTM吗”？
更早引自：
Keenan EK, Zachman DK, Hirschey MD.Discovering the landscape of protein modifications.Mol Cell. 2021 May 6;81(9):1868-1878
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