Nature | 脂类信号重塑肝细胞蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

细胞核解构是保持细胞核激素适应性的必要先决条件，能够协助机体兼顾发育发育中都的各种叠加，以及考虑到肺部或起因等环境挑战。细胞核对激素的适度与其构造叠加密切相关，其构造叠加主要依赖于融入和瓦解这两个同样的实时更进一步。细胞核乳腺解构对于细胞核融入和瓦解至关重要，而动力细胞样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过适度该机制来控制融入-瓦解的宏观。近年学术研究推测，定位于细胞核乳腺的i-AAA细胞复合物YME1L能通过适度OPA1实现对细胞核融入和瓦解的控制，其不足之处但会所致细胞核激素异常。然而，YME1L在细胞核细胞参量适度中都的功用仍不甚清楚。2019年11年底7日，来自德国马克思-洛伦兹海洋生物凋亡学术研究所的Thomas Langer副教授（德国科学院研究员）率领的的团队在NatureMagazine发表了并作Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的篇文章，说明了了mTORC1-LIPIN1-YME1L径向是激素-细胞核宏观这一互作更进一步中都细胞核细胞平稳的翻译后适度诱因。谷氨胺胺可以作为TCA尿素的另一种碳源来保持过氧化氢低水平，这对在无锚定先决条件下发育的细胞核尤为重要。通过构建三维细胞核球门体模型，所作推测YME1L对于细胞核谷氨胺胺依靠以及细胞核球门（spheroids）形成功用最重要。相比于单层细胞核，细胞核球门中都YME1L基团低水平纯着减少，而在YME1L突变或敲除细胞核中都这些基团的暗示低水平但会起因降至。由于细胞核球门中都氧含有较低，所作推测肺部抑止系数HIF1α纯然负面影响了YME1L的暗示低水平，实验表明HIF1α的确能增进YME1L基团低水平的减少。此外，YME1L细胞低水平在细胞核球门或低氧培养的细胞核中都提高，而由于YME1L在暗示YME1L互补的细胞核中都低水平平稳，这种减少渐进纯然反映了YME1L的自合成脱水。为3处YME1L自合成脱水的原因，所作同步进行了定量细胞质第三组分析，推测当野生型MEF细胞核转到至肺部状态时，其细胞核总细胞含有纯着提高，而YME1L敲除细胞核无明纯叠加。在肺部状态下，包括细胞质举例来说复合物亚基、细胞核脂质转到细胞、OPA1等与细胞核激素有关的29种YME1L基团低水平但会起因YME1L持续性减少。因此，YME1L选择性的细胞氧化能保持常氧先决条件下的细胞核细胞平稳，并能在肺部先决条件下解构细胞核细胞第三组。此外，所作推测YME1L不足之处细胞核的细胞核球门发育障碍并不是这些细胞核固有的细胞核打碎所所致的。先前学术研究推测肺部和谷氨胺胺缺乏但会选择性mTORC1信号，所作在此推测YME1L选择性的细胞氧化但会所致mTORC1下游靶点细胞核细胞S6的去转录，正常细胞核mTORC1选择性剂处理后YME1L基团低水平降至，而YME1L敲除细胞核则不但会经常出现该叠加。细胞核细胞氧化深受mTORC1的纯着适度，即mTORC1的启动时能选择性YME1L对细胞的脱水，而mTORC1的选择性则增进YME1L选择性的细胞氧化。所作进一步学术研究推测，mTORC1选择性状态下YME1L选择性的细胞氧化通过脱水细胞举例来说复合物和脂质转到细胞，能在很大程度上限制细胞核的海洋生物多肽，并在激素上重最初通到现有的细胞核，以便为回补中间体保持TCA尿素的低水平。接下来，所作学术研究了mTORC1是如何负面影响YME1L选择性的细胞氧化的。mTORC1能通过增进脂质产生来保持海洋生物内层的海洋生物多肽，而mTORC1选择性但会所致正常细胞核和YME1L敲除细胞核细胞核内层上脂质胺乙醇胺（PE）基因表达提高。同样，肺部状态或谷氨胺胺缺乏同样但会引起PE提高。因此，细胞核PE低水平的提高纯然启动时了YME1L选择性的细胞氧化。为了直接检测PE低水平是如何负面影响YME1L选择性的细胞氧化的，所作在交联中都对这一更进一步同步进行了系统化，推测mTORC1信号能在细胞核中都适度PE低水平，并重新考虑了YME1L选择性的细胞脱水。通过esiRNA选择性5种能适度脂质激素的mTORC1靶细胞并检测YME1L基团的依靠，所作推测只有敲低脂质酸（PA）磷酸复合物LIPIN1才能在mTORC1选择性后的细胞核中都破坏YME1L持续性的细胞脱水，表明mTORC1负面影响下的LIPIN1能适度细胞核中都PE的依靠。而脂质胺神经递质（PC）多肽的限速复合物CCTα位于LIPIN1下游通过YME1L适度细胞氧化。因此，mTORC1能通过脂质信号小分子适度细胞核PE，即mTORC1低水平提高但会选择性LIPIN1，降至PA和CCTα-持续性PC的形成，再次限制PS运输到细胞核并阻碍PISD选择性的PE多肽。最后，所作学术研究了YME1L持续性细胞氧化在起因中都的功用，推测YME1L选择性的细胞核细胞参量解构但会增进肾上腺静脉腺癌(PDAC)细胞核的发育，也表明了YME1L与起因中都的病理学叠加密切相关。简而言之，本文推测肺部或营养缺乏导致的mTORC1选择性但会使LIPIN1去转录并所致PA、PC和PS低水平的小分子减少，限制了PS向细胞核乳腺的转到及PE的依靠，再次启动时了YME1L选择性的细胞氧化，解构了现有的细胞核细胞质第三组。此外，YME1L选择性的细胞核细胞第三组解构但会增进PDAC等的起因，这也使YME1L再一成为疗程的最初靶点。原始说是：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.