Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵DNA修复+传统癌症病患

“这种药物对微血管演化成产生不良影响，这并不引人不已无意间。但它通过PDGF激素对DNA整修的考虑到是完全出乎意料的，”Glazer说。Peter M. Glazer哈佛大学胃癌里面心的数据分析技术人员发掘出，一种被认为用途有限的药剂实际上严重被低估了：这种药物能阻拦某些癌细胞内整修它们的DNA。这一数据分析成果公布在Science Translational Medicine杂志上，数据分析表明，将这种药物西地尼布（cediranib）与其他药物结合使用，可以对胃癌产生骇人的重挫。“整合DNA整修抑制作用剂吸引了不少胃癌教育领域科学家的兴趣，因为它们破坏癌细胞内里面的DNA，将极大地帮助疗程，如放疗和化疗，”篇名的通讯原作者，芝加哥大学胃癌里面心数据分析疗程放射学副校长Peter M. Glazer教授说。DNA整修有几种相同的方式，这就是为什么这些特定的抑制作用剂也许极为有效的原因。“人们正在认识到，操纵DNA整修也许极为有利于提高传统胃癌疗程的。”篇名第一原作者，Glazer制作团队成员Alanna Kaplan说：“使用Cediranib来帮助阻拦癌细胞内整修DNA损伤，也许对许多贫乏药物靶向都能的胃癌有用。如果我们能够确定贫乏于这种都能的胃癌，我们就可以针对许多。”Cediranib被整合运用于抑制作用微血管内皮落叶因子（VEGF）激素，后者能刺激需要落叶的微血管的演化成。但它的比美国FDA批准后的VEGF都能抑制作用剂Avastin小。然而，最近的一项临床试验发掘出，Cediranib和Olaparib（罗伊帕尼，注册为olaparib，Lynparza）的组合对于特定形式的丙型肝炎很有效。Olaparib是第一个被批准后的DNA整修药物，可以抑制作用一种名为PARP的DNA整修酶，并且由于DNA整修遗传BRCA1和BRCA2的突变，有望赶走具有DNA整修局限性的癌细胞内。但是，Cediranib和Olaparib的组合对于没有BRCA1/BRCA2突变的丙型肝炎是有效的，因此数据分析技术人员启动了相同种类的胃癌（包含癌和肺癌）里面测试药物组合的几项临床试验。Glazer和他的制作团队只想明白Cediranib为何有如此稳固的功用。数据分析技术人员认为，Cediranib通过关闭微血管转化，有助于微血管落叶来起功用。阻塞微血管转化所致内的低氧必需，即缺氧。二十年前，Glazer表明，低氧也许都会对DNA整修产生不良影响。便是，Cediranib引起的缺氧所致DNA整修极低。但取而代之数据分析发掘出，虽然Cediranib确实有助于阻拦里面取而代之微血管的落叶，但它的第二种功能也许非常稳固——它在DNA整修都能的早期阶段关闭DNA整修。“与Olaparib相同，它才都会从外部阻塞DNA整修分子可，阻拦DNA自身缝合在一起。它都会不良影响DNA整修遗传的强调调控，”Glazer说。Cediranib使对Olaparib的功用非常脆弱，因为它通过叫做共同点定向整修（HDR）的机制阻拦癌细胞内整修其DNA。当一条心理健康的DNA链被用作模板来整修相同但受损的DNA链时，就都会愈演愈烈这种情况。Cediranib的从外部功用是抑制作用血小板衍生落叶因子激素（PDGFR），后者参与细胞内落叶。因此，该药具有抑制作用微血管转化和落叶的能力。“这种药物对微血管演化成产生不良影响，这并不引人不已无意间。但它通过PDGF激素对DNA整修的考虑到是完全出乎意料的，”Glazer说。“现在的目标是数据分析如何扩大这种合成致死率在其他胃癌种类疗程里面的潜力，”他说。原始应是：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15