第一版
一、 章节
二、 持续普遍性所设计中的须要顾忌的原因
（一）客观普遍性（二）完整普遍性（三）可行普遍性三、 类似于的持续普遍性所设计
（一）成第一组序贯所设计（二）样本幅度原先估算（三）两期中无缝持续普遍性所设计（四）持续普遍性富集所设计（五）持续普遍性合而为一提案实疑所设计（六）多重持续普遍性所设计四、 持续普遍性所设计的其他顾忌
（一）形式化新方法的其所用（二）精心设计新方法的其所用五、 管理者的顾忌
（一）与管理者的对话（二）对核实档案的促请（三）其他的顾忌一、 章节
“ 本特监督应当侧重于争论诊疗实疑中的有别于持续普遍性所设计的不可忽视概念和应当，合而为一要从管理者尺度来争论一些类似于的持续普遍性所设计，提议促请亦可北京奥运方在蓝图原则上持续普遍性所设计时予以顾忌，同时也提议了一些理论上促请，用意是帮助北京奥运方分析有否有别于以及如何顺利进行持续普遍性所设计，以背书新小儿诊疗实疑登记和新小儿上市登记。对于北京奥运方提交的持续普遍性所设计提案，管理者就会依据提交的材料及诊疗实疑中的所限于的各种原因，在先导分析后给造出理论上的咨询观点。
持续普遍性所设计不其所该就会限于多种总和新方法，因此，在理论上所设计持续普遍性诊疗实疑提案时，北京奥运方其所同时参考其它同样的ICH特监督应当和国内特监督应当。
诊疗实疑尤为类似于的所设计是固定样本幅度的所设计，也常被称为理论上上所设计，被广泛地可用总括普遍性实疑，它是特指对实疑的样本至少在实疑重启时认真一次持续普遍性深再入深再入研究并在实疑顺利进行中的不曾对实疑顺利进行任何的深再入深再入研究和变更是。很多总括普遍性实疑是基于以此前可用的样本而所设计，有不其所该存在相当大的偏差。如何根据实疑之后便加的样本对实疑认真造出相其所的变更是从而修正所设计的偏差就成为实疑所设计时须要顾忌的一个不可忽视缺失。持续普遍性所设计是对固定样本幅度的所设计顺利进行某些优化的所设计，本特监督应当中的持续普遍性所设计被界定为：按照事先实体化的蓝图，在此前所的深再入深再入研究时根据实疑之后便加的样本对实疑认真造出相其所变更是的诊疗实疑所设计，这种变更是又称为持续普遍性变更是。持续普遍性变更是蓝图必须在诊疗实疑开始此前的实疑提案和总和深再入深再入研究蓝图中的事先实体化。
成第一组序贯所设计是最早其所可用诊疗实疑的持续普遍性所设计，其后，持续普遍性所设计较广范地可用样本幅度的原先估算。在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA发布持续普遍性所设计管理者特范本后，持续普遍性所设计的深再入研究逐步推广和转变到了多种类别的实疑所设计，例如从多个剂幅度中的挑选造出任较强潜在获益剂幅度的所设计，到迄今为止的多个要能许多人、多个假定、多个终点站和多重疑证等更是加直观的所设计。随着更是多属于自己原理新方法促使地推造出以及其所用成果促使地渐增，越来越多的持续普遍性所设计在诊疗实疑中的得以其所用，即使如此涵盖了小儿物研制的各个期中和所有的疟疾领域。
许多诊疗实疑的挫败源于以此前个人信息可用加剧的所设计偏差，而持续普遍性所设计因为在实疑之后可以根据实疑之后便加的样本对提案顺利进行变更是，以修正初始所设计的偏差，从而显著减小了实疑的几率。持续普遍性所设计还可以减小实疑的效率，如减小实疑所须要的样本幅度、缩短各有不同深再入研究期中密切关系的整整每条、同样更是有用的终点站、同样更是有用的要能许多人、依靠相异至少幅度的人脑获得更是多的样本等。此部份，直观的持续普遍性所设计还可以在一个实疑中的同时处理多个实疑要能、多种实疑小儿物和多种疟疾。
尽管持续普遍性所设计较强上述诸多军事优势，但由于其直观普遍性，同时也给实疑所设计、样本深再入深再入研究和结果解读，同样是实疑的试行，导致了诸多挑战和缺失，例如，怎样高度比较大整体而言I类码率、怎样同样深再入深再入研究模型和怎样估算，以及因实疑试行难于不其所该加剧的操控偏倚等，这些都限制了持续普遍性所设计的其所用。
本特监督应当合而为一要适可用化学小儿、微生物制品和中的小儿的总括普遍性诊疗实疑，对于探究普遍性深再入研究也较强参考意义。”
二、 持续普遍性所设计中的须要顾忌的原因
（一）客观普遍性
持续普遍性所设计的客观普遍性是特指所有别于的总和深再入深再入研究新方法不就会加剧的估算产生偏倚。实疑的客观普遍性是关于实疑结果的可信度、可解读普遍性和说服力的先导描绘造出。依然实疑的客观普遍性显然一定就会有正确的总和相符合新方法，例如怎样量度优化后的p值、怎样估算效其所幅度及贝叶斯，以及怎样衡幅度各有不同期中治果的一致普遍性。由于本特监督应当的关注重点是需要背书注册的总括普遍性实疑，因此促请实疑的整体而言I类码率严格高度比较大在此前部0.05（或侧面0.025）的水平。判别持续普遍性所设计有否合理，关键的规格是所原则上的总和新方法能否高度比较大整体而言I类码率。对有些持续普遍性所设计来说，如有别于此前部疑证，由于各有不同期中的p值不能揭示第一组间尤其的方向，有不其所该使得最后的整体而言p值无法解读。为不必要这种可能，可在实疑提案中的同样侧面疑证。但对另一些持续普遍性所设计，例如不对称的双边假定，此前部疑证就会是更是有用的同样。除了某些特殊可能下部份，持续普遍性变更是都须优化实疑的I类码率。持续普遍性所设计不其所该同时限于多个要能许多人、多个假定、多个终点站或多重疑证，故对总和深再入深再入研究新方法的客观普遍性上有较高的促请。如果对持续普遍性变更是不曾相其所的合理直接的总和新方法，则不可有别于该所设计。此部份，由于持续普遍性所设计的直观普遍性，在某些可能下不曾原则上的总和相符合的原理此表达式，总和新方法的客观普遍性在一定以往上须要基于精心设计新方法顺利进行证明，这有不其所该又减小了额部份的局限普遍性。持续普遍性所设计的深再入深再入研究须要相辅相成来自多个期中的样本，各个期中估算的不一致普遍性不至少就会使基于合并样本的总和相符合变得难于，还就会加剧实疑结果无法解读。另部份许多持续普遍性变更是是以达到总和学阴普遍性结果为用意，如果最后总和疑证结果虽为阴普遍性但诊疗获益想像中小，也极低以背书所证明的小儿物。（二）完整普遍性
持续普遍性所设计的完整普遍性是特指对实疑操控所转用偏倚的良好高度比较大。依然实疑的完整普遍性显然按照事先实体化的提案顺利进行变更是和依然此前所的深再入深再入研究结果的盲态，以图尽幅度减小地减小操控偏倚。不必要转用操控偏倚是所有诊疗实疑的最理论上促请。持续普遍性所设计由于限于诊疗实疑许多各个方面的变更是，有不其所该影响原先实疑的执行者，对依然实疑的完整普遍性减小了额部份的难度。因此，持续普遍性所设计的所有此前所的深再入深再入研究都一定就会由法理于北京奥运方的持续普遍性所设计委员就会或第三方领域专家及其法理总和背书开发团队收尾，并确保此前所的深再入深再入研究的结果不为北京奥运方、实证和人脑所知悉，以免影响原先实疑的执行者和转用操控偏倚。在大多至少可能下下，如果持续普遍性所设计不是同样直观，可由法理样本法律事务委员就会同时全权负责持续普遍性优化的操控和执行者；如果持续普遍性所设计更为直观，北京奥运方可以顾忌同样具备持续普遍性变更是专业性知识的领域专家都由法理样本法律事务委员就会；如果持续普遍性所设计相当直观，而样本法律事务委员又无此前提的同样成果，则有其所该另设一个法理的持续普遍性所设计委员就会。根据直观的以往，持续普遍性所设计委员就会中的可以都有多名总和师。因持续普遍性变更是限于多个环节，设立一个直接的防火墙以防止此前所的深再入深再入研究结果漏油而造成不其所该的操控偏倚是执行者中的尤为不可忽视的执行者。为此，持续普遍性所设计的提案其所都有一个健全的操控工序，同样是关于如何另设同样个人信息的访问权限。同时，为不必要不可高度比较大原因对实疑结果的影响，还要顾忌怎样不必要根据实疑所认真的变更是而被间接地推造出此前所的深再入深再入研究的结果。一定就会注意的是，持续普遍性所设计委员就会在所有提亦可给北京奥运方的任何变更是的促请中的，均不其所限于理论上的此前所的深再入深再入研究结果。北京奥运方也要准备就绪所有须要的规格操控工序，并将所可用于持续普遍性变更是的同样程序中融再入其中的，同时记录好所有至少至少操控的流程以防在核实新小儿时审查。以上这些原因都一定就会在实疑的所设计期中正确地顾忌，并同样须要在实疑顺利进行中的严格地执行者，以免影响实疑的完整普遍性和实疑推论的有效普遍性。（三）可行普遍性
持续普遍性所设计的可行普遍性是特指实疑的持续普遍性变更是能否在至少至少中的试行。由于持续普遍性所设计比理论上上所设计更是加直观，并且试行和深再入深再入研究更是加难于，在总体规划持续普遍性所设计之此前，须要顾忌以下原因：持续普遍性优化方式而一定就会需要保障实疑的客观普遍性和完整普遍性；相对实疑周期，一定就会有仰赖的整整根据实疑便加样本的深再入深再入研究结果顺利进行持续普遍性变更是和原先实疑的执行者；此前所的样本查阅和样本清理一定就会可以短时间内收尾，以便按预定蓝图收尾此前所的深再入深再入研究而无须中的途暂停征募人脑；一定就会需要短时间内变更是极难程序中/小儿物亦可其所系统设计；一定就会具备此前提的小儿物亦可其所管理者的能力以及需要支出减小的小儿物亦可其所；一定就会月内准备就绪持续普遍性所设计的样本采集系统设计；一定就会确保与各同样方的对话顺畅直接；一定就会需要配备专业性软件来收尾直观所设计和同样深再入深再入研究的量度等，以满足实疑运行中的持续普遍性变更是和执行者的须求。同时，在实疑所设计期中，北京奥运方可以与实证对话，根据诊疗顾忌提议一个实疑的要能列此表，分析所顾忌的持续普遍性所设计在至少至少中的需要顺利顺利进行的可行普遍性。如果同样持续普遍性变更是无法试行，则一定就会顾忌其它所设计。综上所述，若蓝图有别于持续普遍性所设计，须要正确地地分析其有否确有军事优势。若不就会决策，可以有别于精心设计新方法与理论上上所设计尤其，以分析持续普遍性所设计的效率，并选任较优的所设计。如果分析后持续普遍性所设计不曾凸显造出想像中多的军事优势，促请严厉顾忌持续普遍性所设计。三、 类似于的持续普遍性所设计
持续普遍性所设计是按照事先蓝图，根据便加的诊疗实疑样本的深再入深再入研究结果，在确保实疑的客观普遍性和完整普遍性的此前提下，对诊疗实疑提案顺利进行变更是。一各个方面，持续普遍性变更是是“按事先实体化的蓝图”顺利进行的，而不是临时提议的变更是提案；另一各个方面，持续普遍性变更是是一个自我自学的流程，即通过对便加样本的促使自学，相其所地变更是实疑提案，以适其所促使推移的深再入研究环境。因此，持续普遍性所设计意在更是好地改进顺利进行中的的诊疗实疑，而不是因所设计本身缺失而有极大不其所该加剧诊疗实疑挫败所认真的临时补救。
（一）成第一组序贯所设计
成第一组序贯所设计是特指提案中的事先蓝图在实疑流程中的顺利进行一次或多次此前所的深再入深再入研究，依据这样的话此前所的深再入深再入研究的结果认真造出原先实疑的决策，决策一般来说有四种不其所该：①依据优效普遍性重启实疑；②依据强制执行普遍性重启实疑；③依据安全部都是普遍性重启实疑；④暂时实疑。此前所的深再入深再入研究的整整可以基于日历整整，也可基于便加样本的占比，如人脑再入第一组分之一或发生要能事件至少的分之一。如果此前所的深再入深再入研究至少有一次深再入深再入研究，且均有以强制执行普遍性或优效普遍性月内重启实疑的不其所该，则其所优化每次深再入深再入研究的I类码率，并将整体而言I类码率高度比较大在此前部0.05（或侧面0.025）水平。优化I类码率的类似于新方法之部份Pocock新方法、O'Brien Co Fleming新方法和Lan Co DeMets新方法。由于此前所的深再入深再入研究至少原则上了部分样本，结果仍有相当大的局限普遍性，分析持续普遍性的新方法其所更为保守以减小推论的有效普遍性。强制执行普遍性重启实疑的所设计可分附加边境线和非附加边境线。附加的强制执行普遍性边境线就会下降拒绝强制执行假定的均值，因此可以在高度比较大整体而言I类错误的此前提下，适当放宽优效普遍性边境线，减小给与阴普遍性结果的均值，但在此前所的深再入深再入研究结果一旦跨越强制执行普遍性边境线时必须重启实疑。非附加边境线即使在实疑结果跨越该边境线时，法理样本法律事务委员就会基于全部都是面顾忌后即使如此可以促请实疑暂时顺利进行。同样此前所的深再入深再入研究的整整点也要正确地顾忌。如果成第一组序贯优化蓝图中的存在以优效普遍性月内重启实疑的不其所该，整整点的同样一定就会顾忌此前所的的样本有否此前提以便需要提亦可有效的估算和安全部都是普遍性评论者的结果，也之部份不可忽视的次要终点站以及一些不可忽视的亚第一组结果的估算。若此前所的深再入深再入研究是要证明小儿物的安全部都是普遍性和强制执行普遍性，整整点则一定就会侧重于如何最小以往地保护人脑。（二）样本幅度原先估算
样本幅度原先估算是依据事先实体化的此前所的深再入深再入研究蓝图，依靠便加的实疑样本原先量度样本幅度，以确保最后的总和疑证能达到事先实体化的要能或变更是后的要能，并同时需要高度比较大整体而言I类码率。初始样本幅度的估算一般来说有所不同效其所幅度、合而为一要终点站的生物体度、实疑随访整整、人脑脱落率等诸多原因，而这些常会基于以往的深再入研究样本。多至少可能下，实疑所设计期中样本幅度的估算所须要的参至少个人信息举例来说不够此前提，不其所该就会加剧错估样本幅度。持续普遍性所设计中的的样本幅度原先估算为此类缺失提亦可了直接的解决提案。样本幅度原先估算的新方法可以可分盲态新方法和非盲态新方法。盲态新方法，也称为非尤其深再入深再入研究新方法（non-comparative ysis），是特指此前所的深再入深再入研究时不原则上至少至少实疑第一组的个人信息，或者虽然原则上了至少至少实疑第一组的个人信息，但不曾认真任何限于第一组间尤其的深再入深再入研究，如在此前所的深再入深再入研究时对两个疗程第一组的样本合并后认真的概要深再入深再入研究。盲态新方法的样本幅度原先估算是特指根据便加的样本，量度样本幅度的不可忽视参至少（如合并方差或规格差），然后对样本幅度顺利进行原先估算，因此前所的深再入深再入研究时不限于第一组间的尤其，故一般不须要优化I类码率。该新方法尤其较易试行，一般不就会转用操控偏倚，而且同样的总和新方法也更为健全，只须要在实疑所设计的期中事先全部都是力以赴总体规划。非盲态新方法，也称尤其深再入深再入研究新方法（comparative ysis），是特指此前所的深再入深再入研究时原则上了实疑第一组个人信息（之部份各第一组的真实名称或可区分的第一组代码）的深再入深再入研究，深再入深再入研究素材限于第一组间的尤其。非盲态新方法的样本幅度原先估算是特指根据便加样本以及第一组个人信息，量度样本幅度的不可忽视参至少（如每第一组的效其所幅度），然后对样本幅度顺利进行原先估算，因此前所的深再入深再入研究限于第一组间的尤其，一般来说须要对I类码率顺利进行相其所优化。非盲态深再入深再入研究的样本幅度原先估算须要事先在深再入研究提案中的阐明，之部份何时顺利进行原先估算、决策时原则上什么规格、原先估算时原则上什么新方法、如何优化疑证精准度α以便高度比较大整体而言I类码率、由谁执行者非盲态深再入深再入研究，以及最后由谁执行者整个操控流程。一定就会请注意，一个实疑中的一般促请只认真一次样本幅度原先估算。当原先估算的样本幅度低于初次所设计的样本幅度时，除非有极度同样的理由，一般来说不做样本幅度减小的优化。持续普遍性所设计中的有否有别于非盲态样本幅度原先估算须要顾忌多种原因。例如，若有尤其有效的以此前样本，非盲态下样本幅度原先估算有否其所该？有别于非盲态下样本幅度系统性所付的代价（如疑证精准度优化）与初始所设计时略微放大样本幅度相比，哪种方式而更是加薄弱？此前所的深再入深再入研究能否很快收尾，有否不其所该因为再入第一组较快收尾而加剧不曾充沛整整用来优化实疑？在什么整整点顺利进行此前所的深再入深再入研究？因此，所设计其所根据实疑本身的特点，正确地顾忌各种原因，然后同样造出最有用的新方法。样本幅度原先估算的新方法有很多历史文献可亦可参考，可根据理论上实疑同样一种有用的新方法。（三）两期中无缝持续普遍性所设计
两期中无缝持续普遍性所设计，是特指将一个实疑可分两个期中，在第1期中完结时顺利进行此前所的深再入深再入研究，依据事先实体化的判别规格，对第2期中的实疑顺利进行持续普遍性变更是。无缝所设计一般来说可分操控无缝所设计和相符合无缝所设计。操控无缝所设计可将第一期中实疑人脑除去在合而为一要深再入深再入研究之部份，不须要对I类错误顺利进行优化。相符合无缝所设计在合而为一要深再入深再入研究中的都有第一期中实疑人脑，并根据自适其所的普遍性质和假定疑证方式而重申相其所的优化。根据实疑要能和实疑终点站，两期中所设计一般可可分四种类别，即同要能/同终点站、同要能/各有不同终点站、各有不同要能/同终点站和各有不同要能/各有不同终点站。任何一个两期中无缝持续普遍性所设计都可以被适当地归类，可根据理论上实疑同样有用的新方法。如果实疑在两个期中的实疑第一组至少也相异，成第一组序贯所设计可看做同要能/同终点站实疑中的的一个特例。两期中无缝实疑中的，常见的是I/II期无缝持续普遍性所设计和II/III期无缝持续普遍性所设计。此前者多可用探究普遍性实疑，在第1期中不其所该就会探究一个微生物标记，并在第2期中探究其现代持续普遍性；后者较易用总括普遍性实疑，在第1期中可认真剂幅度同样，并在第2期中证明其持续普遍性。法理的II期实疑一般来说之部份多个实疑第一组，如相异小儿物的多个剂幅度水平，用意是选任有用的剂幅度并同意有否顺利进行III期实疑。III期实疑是一个法理于II期的实疑，其最后深再入深再入研究并不都有II期实疑的样本，这种所设计不曾此前提地依靠II期实疑的样本。相符合无缝持续普遍性所设计的最后深再入深再入研究则都有了实疑的两个期中再入第一组的所有人脑的样本。这种所设计较强很多好处，例如可以缩短一般来说由II期实疑完结时到III期实疑开始时的整整每条、减小实疑的总样本幅度、缩短实疑的时长、减小实疑的费用、减小最后深再入深再入研究的样本幅度等。同时，因第1期中再入第一组的人脑有更是长的随访整整，或能更是早地掩蔽到小儿物的长年安全部都是普遍性。有别于无缝II/III期持续普遍性所设计须要顾忌多种原因。由于此前所的深再入深再入研究时对第1期中结果不其所该不就会顺利进行全部都是面深再入地深再入深再入研究，加之同样一个III期实疑的剂幅度还就会限于很多其他原因，以及持续普遍性所设计不其所该导致的所设计、操控和执行者各个方面的难于，因此，如果对实疑小儿物了解到极少，一般不可同样两期中无缝持续普遍性所设计。还有一些可能下，有别于两期中无缝持续普遍性所设计不其所该就会有相当大的风险。例如，III期实疑的合而为一要终点站须要较长的随访整整，第1期中或许只需要用替代终点站顺利进行判别，当替代终点站与合而为一要终点站关联普遍性不高甚至较差时，用替代终点站同样III期实疑的剂幅度就会导致不小的局限普遍性。又如，在达到合而为一要终点站所须要的整整较长而再入第一组整整又较短的可能下，为不必要过多的人脑进再入不曾选中的的剂幅度第一组，须要暂停再入第一组等待此前所的深再入深再入研究的结果，由此不其所该就会引发造出其他的缺失。以上争论的两期中持续普遍性所设计的新方法也可以直接其所可用其他多种不同的实疑，例如第1期中限于各有不同小儿物的同样，或者牵头用小儿和单小儿的同样。（四）持续普遍性富集所设计
以两期中无缝持续普遍性所设计为背景，持续普遍性富集所设计(adaptive enrichmentdesign)是特指实疑第1期中完结后，根据此前所的深再入深再入研究的结果，依据事先实体化的规格对要能许多人顺利进行持续普遍性优化，以同意第2期中的要能许多人。实疑的第2期中不其所该暂时在全部都是许多人中的顺利进行，或者至少再入第一组亚群并有不其所该须要认真一些完全一致的持续普遍性优化，或者大大减小样本幅度暂时再入第一组全部都是许多人，这同时也其本质地大大减小了亚群的再入第一组率。实疑的最后深再入深再入研究要能不其所该至少是全部都是许多人，或不其所该至少是亚群，或不其所该是全部都是许多人和亚群，其方式也则由α的分配分之一来同意。实疑的最后深再入深再入研究将都有实疑的两个期中再入第一组的所有人脑的样本，并有相其所的优化新方法以高度比较大整体而言I类码率。如果已知实疑小儿物只对某特定亚群直接，那么，诊疗实疑一定就会只在该亚群中的征募人脑。但至少至少中的更是加常见的可能下是实疑小儿物有不其所该对某亚群有相当大的，但不确实对全部都是许多人有否也有此前提大的。在这种可能下，如果实疑小儿物对全部都是许多人有此前提大的，只再入第一组亚群人脑就就会失去标示造出对全部都是许多人直接的更是进一步；如果实疑小儿物对全部都是许多人较小但对某亚群直接，再入第一组全部都是许多人人脑极有不其所该得不到预期的阴普遍性结果，同时也失去了标示造出对亚群直接的更是进一步。有别于两期中无缝持续普遍性所设计来同样要能许多人，依靠实疑本身的结果以便可以更是科学地同样造出要能许多人，减小小儿物研制的几率。因为持续普遍性所设计中的要能许多人的同样限于全部都是许多人和亚群，如果第1期中的此前所的深再入深再入研究有别于非盲态下的第一组间尤其，其所明确界定两个许多人的总和假定和相其所的总和新方法，以高度比较大整体而言I类码率。对于要能许多人的同样规格，可以基于疟疾不同之处、预后微生物研究课题或至少据分析微生物研究课题等各种规格。举例来说，有别于普遍认为的疟疾同样不同之处或预后同样微生物研究课题来拟定要能许多人，实疑的所设计和操控就会相对直观。迄今为止，有别于至少据分析微生物研究课题来同样要能许多人的深再入研究日渐渐增，但许多至少据分析微生物研究课题的诊疗实用价值亦然不明确。如果实疑要用一个全部都是属于自己至少据分析微生物研究课题来同样要能许多人，必须要有完全一致的诊断新方法。所用诊断新方法必须仍然被管理者批准上市，如果不曾，不其所该须要同时研制。如果实疑样本最后不背书所研制的体部份诊断试剂（不曾能获得需用管理者批准上市登记），就会直接加剧实疑中的关于实疑小儿物的推论也不有效。此部份，如果须要同时研制伴随疗程的体部份诊断试剂亦然不曾确切亚群界定的阈值，若原则上部分以此前再入第一组的人脑来确切阈值，这些人脑一定就会从最后的深再入深再入研究样本比较大的去除，以免最后的阴普遍性结果无法解读。为更是好的了解到微生物研究课题至少据分析的准确普遍性和全部都是面分析实疑的结果，一般来说鼓励将非要能许多人的个人信息也纳再入深再入研究。在不曾能此前提了解到亚群中的小儿物效其所的可能下，同意有否有别于持续普遍性所设计同样要能许多人更为难于，同时也有相当大的风险。如果不顾有的要能亚群，在全部都是许多人中的不其所该得不到阴普遍性结果，或者即使在全部都是许多人中的给与了阴普遍性结果，但在非要能亚群患者中的至少至少强制执行，从而加剧缺失。另一各个方面，如果至少至少有的要能许多人为全部都是许多人和若干亚群，而通过实疑至少至少同样造出了其中的的一个亚群，加剧直接的小儿物得不到此前提地依靠。（五）持续普遍性合而为一提案实疑所设计
合而为一提案实疑所设计是特指一个整体而言诊疗实疑提案带有多个姪提案，各有不同的姪提案可同时疑证一种小儿物对于多种疟疾的诊疗好处，也可同时疑证多种小儿物对于一种疟疾的诊疗好处，或者同时疑证多种小儿物对于多种疟疾的诊疗好处。每一个姪提案可以是-X实疑，也可以是随机比对实疑。如果姪提案都是随机比对实疑，各个姪提案有不其所该共用一个极度少，也不其所该有各自的极度少。合而为一提案实疑也用来泛特指由患者特定不同之处（如疟疾、第一结核类别、分姪标记物）为标识的诊疗实疑。合而为一提案实疑较强很多好处，例如需要为患者提亦可最小的再入第一组更是进一步并同样最有用的受试小儿物的更是进一步。常见的合而为一提案所设计之部份篮式实疑、伞式实疑和平台实疑。持续普遍性合而为一提案所设计是特指在合而为一提案所设计中的都有了一种或多种持续普遍性优化的所设计，它可以灵活地有别于多种持续普遍性优化，例如加进一个或多个属于自己姪提案，月内完结一个或多个姪提案，原先估算样本幅度，优化疑证的假定、合而为一要终点站和合而为一要总和新方法，或对各有不同的姪提案所设计认真各有不同的持续普遍性优化。合而为一提案实疑须要并存管理者，设有并存管理者管理者机构，如管理者机构审查委员就会、法理样本法律事务委员就会、法理审查委员就会。试行时须要有别于中的央极难系统设计、电姪样本采集系统设计、中的央标本纳和实疑室，原则上并存所设计的病症报告此表、知情同意书和诊疗法律事务人员等。篮式所设计意在分析一种小儿物疗程较强同一种微生物学不同之处的各有不同疟疾类别的诊疗好处，该所设计在一个整体而言诊疗实疑提案中的带有多个姪提案，一般来说每一个姪提案都是一个-X实疑，而每一个姪提案都针对一种或多种疟疾类别。在学领域，有时原则上第一结核顺利进行理论上上的实疑极度难于或很难实现，而基因测序和全部都是遗传物质深再入深再入研究仍然实现了详细的分姪微生物学分类，篮式实疑就是为了适其所这一属于自己分类推移提议的。伞式所设计意在分析多种小儿物针对同一种疟疾或微生物标记物类别的靶向疗程的诊疗好处，该所设计在一个整体而言诊疗实疑提案中的带有多个姪提案，每一个姪提案针对一种或多种小儿物，不其所该是-X实疑或随机比对实疑。伞式实疑类似于来为总括普遍性深再入研究同样候选小儿物，也可用来作为总括普遍性深再入研究。平台所设计意在分析多种疗程针对多种疟疾的诊疗，该所设计在一个整体而言诊疗实疑提案中的都有有多个姪提案，每一个姪提案都是一个随机比对实疑，一般就会有别于同一个极度少。平台实疑一般来说就会保持稳定实疑长年顺利进行，并允许属于自己实疑小儿物随时加再入实疑平台，同时，比对小儿物随着整整推移也不其所该变更是。合而为一提案实疑虽然较强很多好处，但由于其直观普遍性，在蓝图、执行者、并存管理者结构的建立、尤其是总和深再入深再入研究等各个方面都造成了着相当大地挑战。如果蓝图有别于合而为一提案实疑，其所在实疑各个各个方面不其所该限于的各种缺失认真全部都是面、深再入和细致的深再入研究后，便认真同样。（六）多重持续普遍性所设计
多重持续普遍性所设计是特指一个实疑中的有别于两种或两种以上持续普遍性优化新方法的实疑所设计。以上所争论的持续普遍性所设计新方法都可以同时可用同一个诊疗实疑。例如，一个诊疗实疑在第1期中完结时确切了下期中的用小儿剂幅度，其后须要认真样本幅度原先估算，便其后须要同样要能许多人。应当上讲，如果一个诊疗实疑所设计都有了多种持续普遍性优化，只要符合客观普遍性、完整普遍性和可行普遍性的促请，多重持续普遍性所设计都可以顾忌。由于多重持续普遍性所设计的直观普遍性，促请认真地顾忌一个实疑中的有否的确有其所该转用过多的持续普遍性优化。四、 持续普遍性所设计的其他顾忌（一）形式化新方法的其所用
形式化持续普遍性所设计是特指一个原则上了形式化新方法并同时带有持续普遍性优化的实疑所设计。形式化新方法是一类总和新方法，它根据形式化原理将一个地理分布给定（假定地理分布）阐释的以此前实疑的个人信息/样本和迄今为止实疑中的给与的样本相辅相成在三人，从而给与一个用来阐释这些个人信息/样本的属于自己地理分布给定（后疑地理分布），并基于此后疑地理分布给定认真造出总和相符合的新方法。以此前实疑的个人信息/样本可以基于迄今为止实疑中的早就疑证的小儿物，也可以基于其他同样的小儿物。在诊疗实疑中的，首要执行者是要给与一个准确和有效的小儿物估算。有时可以用一个假定地理分布来阐释以此前实疑的个人信息/样本给与一个小儿物的初始估算。因为以此前实疑的个人信息/样本不够此前提或有其他的局限普遍性，其本身不需要给与一个准确和有效的估算，须要在迄今为止的实疑中的查阅更是多的样本。根据新查阅的样本，对的初始估算（假定地理分布）顺利进行更是新并给与一个属于自己估算（后疑地理分布）。用形式化新方法得造出的估算较易看做以此前实疑的个人信息/样本和迄今为止实疑的样本以某种特定方式而认真造出的粗略，即如果不曾迄今为止实疑的样本，估算就就会全部都是部基于以此前实疑的个人信息/样本；如果有迄今为止实疑的样本，估算就是一个粗略。迄今为止实疑的样本的权重就会随着其样本幅度的减小而大大减小，并向1渐进。本特监督应当中的争论的原则上基于高频率原理的持续普遍性所设计全都可可用形式化持续普遍性所设计。由于形式化新方法在总和相符合中的原则上了以此前或同样的个人信息/样本，在某些各个方面它其本质有其优越普遍性。形式化新方法的灵活普遍性是可用一些总和模型来交回同样的样本。在很多可能下下，好不较易顺利进行一个达到有用样本幅度的诊疗实疑就会尤其难于，若用形式化新方法来交回同样的样本从而给与更是加可信的推论或许有其不可忽视普遍性。例如，儿童的诊疗实疑中的交回诊疗实疑中的的样本；在结核病中的由于不就会再入第一组此前提多的病患者而交回多种不同的疟疾适其所症的样本；在某一区域不曾再入第一组此前提的病患者而交回相邻区域的样本；在一个非劣普遍性诊疗实疑中的交回以此前实疑中的的样本从而减小极度少的病症至少。形式化新方法对这些交回都就会给造出定幅度的深再入深再入研究和解读。尽管形式化新方法在某些各个方面较强优越普遍性，其最小的缺失是总和相符合的结果有局限普遍性。原则上同样的以此前实疑的个人信息/样本和迄今为止实疑的样本，若同样各有不同的假定地理分布或者即便同样相异的假定地理分布而原则上各有不同的参至少值，形式化相符合也不其所该得造出各有不同的推论。另部份形式化新方法在最后的总和相符合时也无普遍认为的新方法来同样决策规格。因为这些缺失，迄今为止形式化新方法更是多地可用Ⅰ期诊疗实疑中的小儿物剂幅度的探究，Ⅱ期诊疗实疑中的可用同样原先研制方式而，Ⅲ期诊疗实疑中的的此前所的深再入深再入研究时的强制执行普遍性相符合和一些至少据分析深再入深再入研究，以及其他很多不以注册为用意的深再入深再入研究。由于持续普遍性所设计的直观普遍性以及基于高频率原理的总和新方法的局限普遍性，尽管形式化新方法有其极低，在一些所设计中的原则上形式化新方法或许是一种更是加有用的同样。如果原则上形式化新方法，须要有此前提的以此前个人信息/样本、历史文献和深再入研究以背书所原则上的总和模型的客观普遍性，之部份所同样的假定地理分布及各个参至少值。另部份由于形式化相符合基于假定地理分布和参至少值的同样而加剧的局限普遍性，还须要通过大幅度精心设计结果来指明在各种假想的，有不其所该在至少至少中的发生的可能下下提案的试行功用，同样是要通过精心设计标示造出实疑中的基于后疑均值所界定的决策规格有否合理，例如可用完全一致于基于高频率原理的总和新方法的整体而言I类码率来衡幅度所同样的决策规格。便者，还要顾忌原则上形式化新方法在至少至少中的的可行普遍性，例如如何向实证解读各种总和模型的意义，基于后疑均值所界定的决策规格的意义，小儿物估算的解读，基于大概此番持续普遍性均值的随机第一组有否给人脑导致额部份的安全部都是普遍性风险，以及更是新此番持续普遍性均值所导致的延迟有否就会使再入第一组的至少至少操控变得极度难于等缺失。这里的此番持续普遍性均值是特指根据已再入第一组的病患者的样本量度造出的各个实疑第一组的，并以此均值来原先更是新下一代病患者的随机再入第一组的分之一。鉴于形式化新方法中的造成了的许多挑战，若有别于形式化新方法，须要正确地和认真顾忌以上所争论的各种缺失，事先全部都是力以赴深再入研究和总体规划。（二）精心设计新方法的其所用
基于精心设计新方法的持续普遍性所设计是特指在持续普遍性实疑中的，基于精心设计新方法勘查所认真总和相符合的客观普遍性。在诊疗实疑中的，总和疑证是在总和假定下基于某个地理分布原理或比较直观的正态地理分布原理而认真造出的总和相符合。这些地理分布原理或比较直观的正态地理分布原理所促请的先决条件在理论上上的诊疗实疑中的一般都就会给与满足。为了适其所小儿物研制的须求，许多大胆、直观的实疑所设计促使显现造出来，例如合而为一提案实疑同时限于多个要能许多人、多个假定、多个终点站或多重疑证，这对公式总和疑证的地理分布原理提议了属于自己挑战。在很多极度直观的实疑中的，基于地理分布原理的先决条件有不其所该不便满足，因此借助精心设计新方法来建立总和相符合所须要的依据常会是唯一的同样。总和精心设计实疑的最小好处是在假定的诊疗实疑可能下下能更是好地了解到实疑功用。理论上到诊疗实疑的精心设计，不可忽视的是，怎样同样精心设计的模型和参至少使其尽不其所该合理地描绘造出实疑在至少至少中的发生的可能下，并需要高度比较大整体而言I类码率。因为有很多关于总和精心设计的历史文献可亦可参考，其限于的精心设计新方法、量度机语言、精心设计软件、精心设计最小值的高度比较大等诸多量度先此前就不在此一一争论。若无明确的地理分布原理依据，通过精心设计新方法来证明诊疗实疑中的总和疑证的整体而言I类码率能在零假定下完全部都是给与高度比较大从原理上来说是不不其所该的。整体而言I类码率限于整个零假定维度，即假定实疑和比对小儿物相异，这从原理上来说有无穷的不其所该普遍性，故任何一个精心设计都不就会穷举所有的可能下以便证明。怎样在精心设计中的除去一些值得注意不合理的可能下使其更是完全部都是一致，则须要从疟疾不同之处和历史样本来顾忌，并使基于缩小的零假定维度的精心设计结果从总和尺度仍较强有效普遍性。另部份在精心设计时，除了顾忌怎样同样合而为一要参至少部份，还要顾忌疏忽参至少、再入第一组率、脱落率/删失率、随访整整和精心设计的抽样等诸多其他原因。在同样这些参至少后，便加再入持续普遍性所设计中的限于的各种变更是，以及有不其所该限于的多个要能许多人、多个终点站和多重疑证，以便标示造出所提议的总和新方法在诊疗实疑中的经过多重优化后的I类码率仍可给与高度比较大。鉴于基于精心设计新方法的总和相符合较强局限普遍性，除非其所用的持续普遍性所设计极度有其所该，并且比理论上上的诊疗实疑确有不小的军事优势，否则须要先导各个各个方面的原因便顺利进行认真地同样。如果有充沛的诊疗历史文献、以此前的样本等事实标示造出其所用持续普遍性所设计较强不可忽视普遍性，并且有效的精心设计新方法、精心设计结果标示造出持续普遍性所设计确实较强不小的优越普遍性，则可以顾忌一个基于精心设计新方法的持续普遍性所设计。五、 管理者的顾忌
鉴于持续普遍性所设计的直观普遍性，北京奥运方其所在所设计实疑时及早与管理者对话，以便争取更是多的整整用来健全提案。（一）与管理者的对话
对于以探究普遍性深再入研究为用意的持续普遍性所设计，不一定须要与管理者对话交流。但是，若实疑有不其所该影响很多人脑的安全部都是普遍性，如病症至少相当大的合而为一提案实疑；或实疑的现代以探究普遍性深再入研究为用意，但晚期有不其所该演化成以总括普遍性深再入研究为用意，则有其所该与管理者顺利进行对话交流。一般来说以总括普遍性深再入研究为用意的持续普遍性所设计都其所与管理者月内顺利进行对话交流，以便在所设计现代有此前提的整整顾忌管理者的促请、顾忌或观点，尤其是对于直观或有别于了全部都是新新方法的所设计。凡经立案的与管理者达成的一致观点其所揭示在修订的实疑提案中的。（二）对核实档案的促请
北京奥运方准备递交的档案其所都有所有用来背书有别于持续普遍性所设计的原理、历史文献和样本以便管理者审评。档案的准备其所合而为一要围绕事先实体化的优化蓝图，此前提论述诊疗意义、客观普遍性、完整普遍性和可行普遍性。诊疗意义是判别有别于持续普遍性所设计有否有用的不可忽视原因。核实档案中的其所都有用来背书优化后实疑结果即使如此较强诊疗意义的此前提事实。比如，在经过一次或多次优化后，对实疑结果的解读有不其所该变得极度难于，或者实疑结果最后达到总和学阴普遍性但无诊疗意义。客观普遍性合而为一要针对的是总和新方法，关键的判别规格是所原则上的总和新方法能否将整体而言I类码率高度比较大在此前部0.05（或侧面0.025）的水平。核实档案中的其所之部份事先实体化的优化蓝图，所有优化的程序中和先此前，以及所摘录的全部都是部历史文献。如果持续普遍性所设计相当直观且无理论上的原理此表达式，不其所该须要通过精心设计新方法来指明。北京奥运方在蓝图时须要顾忌精心设计结果能否经过第三方法理的证明。完整普遍性顾忌的是实疑的操控和执行者，判别规格是所原则上的所设计不就会因操控或执行者转用偏倚。核实档案中的其所都有所有操控工序，同样是怎样实体化防火墙以确保深再入深再入研究结果不被告密。对于样本法律事务委员就会全权负责的持续普遍性优化，可参考其他同样的特监督应当。可行普遍性意在分析实疑不其所该要认真的持续普遍性变更是能否在至少至少中的试行，这一点须要北京奥运方认真造出先导判别。以上只是核实档案一定就会都有的理论上素材。如果北京奥运方认为还有其它档案适度与管理者的对话交流，也可一并核实递交。（三）其他的顾忌
应当上，持续普遍性所设计中的的变更是蓝图必须在诊疗实疑开始此前的实疑提案和总和深再入深再入研究蓝图中的事先实体化。不一定不促请对实疑顺利进行非事先实体化的变更是。但在诊疗实疑的操控局限性的，基于本实疑中的的样本指引须要对实疑顺利进行非事先实体化的变更是，此时其所经过严厉顾忌后在确保不破坏实疑的客观普遍性、完整普遍性及可行普遍性的此前提下对实疑认真造出合理的变更是，并须月内与管理者管理者机构顺利进行对话确认。此部份，基于部份部样本对于一个顺利进行中的的诊疗实疑认真造出某些变更是，并不属于持续普遍性变更是，而是通过实疑提案的修正案来凸显，一般来说须与管理者顺利进行对话。根据部份部样本对实疑提案顺利进行变更是的可能下有很多，例如，某实疑中的对研究课题为阴普遍性的病患者小儿物毒普遍性想像中大或者同一类小儿物不久收尾的实疑标示造出至少对研究课题为阴普遍性的病患者直接，须要变更是要能许多人至少为阴普遍性病患者；同一类小儿物不久收尾的实疑标示造出某合而为一要终点站的同样不有用，或新发布的相其所特范本对合而为一要终点站另有界定，须要变更是合而为一要终点站；属于自己规格疗程的改变，须要变更是规格疗程的极度少，或因不就会暂时再入第一组病患者而须要月内重启实疑。北京奥运方尤其要注意这些变更是是至少基于部份部样本，而非基于顺利进行中的的实疑本身的结果。
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